I principali nemici naturali del polpo nel Mar Mediterraneo sono grandi pesci predatori, in particolare la murena, la cernia e il grongo, che attaccano i tentacoli o l'intero corpo. Anche squali, mammiferi marini e, in alcune situazioni, la stessa femmina di polpo (che può mangiare il maschio dopo l'accoppiamento) rappresentano una minaccia.
I nemici più accaniti del Polpo sono la Cernia e la Murena, che lo attaccano con furia. Il Polpo si difende duellando, gonfiandosi per sembrare più grosso ed incutere più timore. E intanto cerca di battere in ritirata, cerca uno speco che lo possa ingoiare e nascondere, dove gli antagonisti non lo possano raggiungere.
Il polpo, Octopus vulgaris, specie autoctona del Mediterraneo, aggredisce e preda il pesce scorpione, Pterois miles, una delle più temibili specie aliene.
L'accoppiamento nei cefalopodi è un'operazione ad alto rischio, soprattutto per i maschi: in molte specie il maschio muore subito dopo aver fecondato la femmina, mentre in altre è la femmina a terminarne l'esistenza, mangiandolo.
Se un pesce sgarra ci pensa il polpo a rimetterlo in riga con un cazzotto. Gli scienziati del Max Planck Institute of Animal Behavior sostengono che si tratta di un «meccanismo di controllo del partner».