Dal 1983 al 1987 è stato sposato con l'ex modella e imprenditrice Marcy Schlobohm. Dal 1998 al 2003 è stato legato alla top model internazionale Naomi Campbell. Briatore è stato brevemente legato alla top model tedesca Heidi Klum, da cui ha avuto una figlia, Hélène Boshoven "Leni", nata nel maggio 2004.
Si è sposato due volte: la prima con la modella e imprenditrice Marcy Shlobohm, poi nel 2008 con la sua attuale compagna dal 2006 Elisabetta Gregoraci da cui è nato il piccolo Nathan Falco. Ma non è l'unico figlio avuto. Nel 2004, dalla relazione con Heidi Klum, è nata la stupenda Leni Klum.
Nel 2006, dopo una visita alla clinica Mayo di Rochester (Minnesota, Stati Uniti), gli viene diagnosticato un cancro maligno al rene sinistro. Decide quindi di farsi operare presso la clinica Quisisana di Roma. L'operazione va a buon fine.
È stato un anno difficile per l'imprenditore, ma almeno i suoi milioni di dollari gli possono alleviare il dolore. Il 72enne Flavio Briatore ha preso il primo posto fra i 10 imprenditori più pagati nel 2023 su People With Money con un fatturato stimato di 58 milioni dollari.