Il rapporto tra Sherlock Holmes e il dottor Watson è un'amicizia profonda e una stretta collaborazione professionale, basata sulla complementarietà tra l'eccentricità logica del detective e la concretezza del medico. Watson agisce come assistente fedele, confidente e narratore delle vicende, fornendo a Holmes il necessario supporto emotivo e razionale, oltre a colmare le sue lacune nei rapporti umani.
Per Sherlock Holmes la presenza di Watson è indispensabile, perché in ogni caso di cui si è occupato, egli era sempre al suo fianco, in ogni momento. Quando Sherlock Holmes gli espone le sue teorie, Watson è sempre là per aiutarlo e confrontarsi con lui.
Improvvisamente Holmes alza la mano e Watson, riconoscendo un segnale pre-accordato, lancia un fumogeno nella stanza, gridando "al fuoco" insieme alle persone per la strada.
La frase più iconica attribuita a Sherlock Holmes è "Elementare, mio caro Watson!", ma in realtà non appare mai esattamente così nei racconti originali di Arthur Conan Doyle. Tuttavia, Holmes usa espressioni simili e il concetto è centrale nel suo metodo, come "Una volta eliminato l'impossibile, ciò che resta, per quanto improbabile, deve essere la verità".
Il 3 marzo 1881, nel primo racconto con protagonista Sherlock Holmes, "Uno studio in rosso", Conan Doyle fa incontrare Sherlock Holmes e Watson e così nasce una delle amicizie letterarie più straordinarie di sempre. Sherlock eccentrico e umorale, Watson posato e ragionevole.