In natura, pochi animali possono battere un leone adulto in uno scontro singolo, ma il coccodrillo del Nilo è uno dei pochi predatori in grado di minacciarlo. Anche l'ippopotamo è temuto dai leoni e rappresenta una seria minaccia. L'uomo resta il principale predatore responsabile della riduzione della specie.
Il coccodrillo del Nilo è l'unico predatore simpatrico che può minacciare il leone. In base alle reciproche dimensioni, ciascuno dei due animali può sottrarre la preda e praticare sciacallaggio sull'altro.
Il nemico del leone può essere interpretato in diversi modi: in natura è l'uomo a causa della perdita di habitat e conflitti, mentre nello zodiaco è spesso l'Acquario (per contrasto) o i suoi difetti come l'egoismo e l'orgoglio, e nelle storie come "Il Re Leone" il rivale è lo zio Scar.
Il cuore rappresenta sia il punto forte che il punto debole dei nostri Leoni. Non sono rare infatti nei soggetti leonini le patologie cardiache e le malattie cardiovascolari. Altre malattie frequenti sono l'ipertensione e il glaucoma.