Le storie originali di Sherlock Holmes sono ambientate principalmente tra il 1881 e il 1904 a Londra, durante l'epoca vittoriana e edoardiana, con alcune avventure che si estendono fino al 1914, all'inizio della Prima Guerra Mondiale. Diverse adattamenti moderni, come la serie TV della BBC Sherlock, ambientano le storie ai giorni nostri.
Se da qualche raro cenno biografico si apprende che il detective più famoso della storia della letteratura, Sherlock Holmes, è nato intorno al 1854, la sua avventura letteraria «originale» – complessivamente soltanto 4 romanzi e 56 racconti -, si snoda in una prima fase tra il 1887, anno di pubblicazione di Uno studio ...
Se chiedessimo a chiunque chi sia il detective più famoso della storia, la risposta sarebbe quasi certamente Sherlock Holmes. E sebbene si tratti di un personaggio di finzione, in questa risposta c'è un fondo di verità: la sua personalità e il suo infallibile metodo deduttivo si basano su una figura reale.
Per fortuna ecco che arriva Amelia, giovane nativa americana che afferma di essere sua figlia. Nonostante le profonde differenze di origini e consuetudini, i due dovranno collaborare per smascherare una cospirazione globale e scoprire, una volta per tutte, se Amelia è davvero la figlia di Sherlock.